Современные антигистаминные препараты

Современные антигистаминные препараты.

И.В. Смоленов, Н.А. Смирнов

Кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии

В течение последних лет отмечается существенный рост частоты и выраженности аллергических заболеваний и реакций. Это связано с загрязнением окружающей среды, увеличением концентрации озона, изменением образа жизни людей. Существенно увеличиваются и затраты на лечение больных с атопической астмой, аллергическими ринитами, атопическим дерматитом. Эти состояния, как правило, не являются жизнеугрожающими, однако требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами.

В развитии аллергических реакций значительную роль играют медиаторы различной химической структуры – биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотриены, простагландины, кинины, хемотоксические факторы, катионические протеины и др. В последние годы удалось синтезировать и апробировать новые препараты с антимедиаторными эффектами – антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст), ингибиторы 5-липоксигеназы (зелиутон), антихемотоксические агенты. Однако наиболее широкое применение в клинической практике нашли препараты с антигистаминным действием.

Целесообразность применения антигистаминных препаратов при различных аллергических заболеваниях (крапивницах, атопическом дерматите, аллергических ринитах и коньюнктивитах, аллергической гастропатии) обусловлена широким спектром эффектов гистамина. Этот медиатор способен оказывать влияние на дыхательные пути (вызывая отек слизистой носа, бронхоспазм, гиперсекрецию слизи), кожу (зуд, волдырно-гиперемическую реакцию), желудочно-кишечный тракт (кишечные колики, стимуляцию желудочной секреции), сердечно-сосудистую систему (расширение капиллярных сосудов, повышение проницаемости сосудов, гипотензию, нарушение сердечного ритма), гладкую мускулатуру (спазм).

Первые лекарственные средства, конкурентно блокирующие гистаминовые рецепторы, были введены в клиническую практику в 1947 году. Препараты, конкурирующие с гистамином на уровне Н₁-рецепторов органов-мишеней, классифицировались как Н₁-блокаторы, блокаторы Н₁-рецепторов, или антигистаминные препараты. Лекарственные средства этого класса слабо воздействуют на Н₂- и Н₃-рецепторы.

Антигистаминные препараты угнетают симптомы, связанные с эндогенным высвобождением гистамина, препятствуют развитию гиперреактивности, однако не влияют на сенсибилизирующее действие аллергенов и не оказывают влияние на инфильтрацию слизистых оболочек эозинофилами. В случае позднего назначения антигистаминных средств, когда аллергическая реакция уже значительно выражена и большинство гистаминовых рецепторов связано, клиническая эффективность указанных препаратов невысока.

В последние десятилетия были созданы препараты, способные не только блокировать H₁-рецепторы, но и оказывать дополнительное действие на процессы аллергического воспаления. Наличие дополнительных фармакодинамических эффектов у современных антигистаминных средств послужило основанием для их разделения на три основных поколения (табл. 1).

Эффективность антигистаминных лекарственных средств первого поколения при лечении аллергического риноконъюнктивита, крапивницы и других аллергических заболеваний установлена давно. Однако, хотя все эти средства быстро (обычно в течение 15-30 минут) смягчают симптомы аллергии, большинство из них обладают выраженным седативным действием и способны вызывать в рекомендуемых дозах нежелательные реакции, а также взаимодействовать с другими лекарственными средствами и алкоголем. Седативный эффект обусловлен способностью антигистаминных лекарственных препаратов первого поколения проникать через гематоэнцефалический барьер. Их применение может также обусловить возникновение гастроинтестинальных проявлений: тошноты, рвоты, запоров и диареи.

В настоящее время антигистаминные препараты 1-го поколения применяются преимущественно для купирования острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, а наличие дополнительного противоаллергического действия не является обязательным:

острая аллергическая крапивница;
анафилактический или анафилактоидный шок, аллергический отек Квинке (парентерально, в качестве дополнительного средства);
профилактика и лечение аллергических и псевдоаллергических реакций, обусловленных лекарственными средствами;
сезонный аллергический ринит (эпизодические симптомы или длительность обострений <2 недель);
острые аллергические реакции на пищевые продукты;
сывороточная болезнь.

Некоторые антигистаминные препараты первого поколения обладают выраженной антихолинэргической активностью, а также способностью блокировать мускариновые холинэргические рецепторы. За счет этого препараты 1-го поколения могут быть также эффективны в следующих ситуациях:

При ОРВИ (препараты с антихолинергическим действием оказывают "подсушивающее" действие на слизистые оболочки):

Фенирамин (Avil);

+ парацетамол + аскорбиновая кислота (Fervex).

Прометазин (Pipolphen, Diprazin);

+ парацетамол + декстрометорфан (Coldrex Nite).

Хлоропирамин (Suprastin).

Хлорфенамин;

+ парацетамол + аскорбиновая кислота (Antigrippin);

+ парацетамол + псевдоэфедрин (Theraflu, Antiflu);

+ биклотимол + фенилэфрин (Hexapneumine);

+ фенилпропаноламин (CONTAC 400);

+ фенилпропаноламин + ацетилсалициловая кислота (HL-cold).

Дифенгидрамин (Dimedrol).

Для подавления кашля:

Дифенгидрамин (Dimedrol)

Прометазин (Pipolphen, Diprazin)

Для коррекции нарушений сна (улучшают засыпание, глубину и качество сна, однако эффект сохраняется не более 7-8 дней):

Дифенгидрамин (Dimedrol);

+ парацетамол (Efferalgan Nightcare).

Для стимуляции аппетита:

Ципрогептадин (Peritol);

Астемизол (Hismanal).

Для профилактики тошноты и головокружения, обусловленного лабиринтитом или болезнью Меньера, а также для уменьшения проявлений морской болезни:

Дифенгидрамин (Dimedrol)

Прометазин (Pipolphen, Diprazin)

Для лечения рвоты беременных:

Дифенгидрамин (Dimedrol)

Для потенциирования действия анальгетиков и местных анестетиков (премедикация, компонент литических смесей):

Дифенгидрамин (Dimedrol)

Прометазин (Pipolphen, Diprazin)

Для лечения небольших порезов, ожогов, укусов насекомых (эффективность местного применения препаратов строго не доказана, не рекомендуется использовать > 3 недель из-за увеличения риска местнораздражающего действия):

Бамипин (Soventol).

К достоинствам антигистаминных препаратов 2-го поколения относятся более широкий спектр показаний для применения (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергический ринит) и наличие дополнительных противоаллергических эффектов: способности стабилизировать мембраны тучных клеток, подавлять ФАТ-индуцированное накопление эозинофилов в дыхательных путях.

Однако представления о клинической эффективности антигистаминных средств 2-го поколения при лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита базируются на небольшом количестве неконтролируемых исследований. Кетотифен не был зарегистрирован в ряде стран (в частности в США), поскольку не были представлены убедительные данные о его эффективности. Действие препарата развивается достаточно медленно (в течение 4-8 недель), а фармакодинамические эффекты препаратов 2-го поколения доказаны лишь преимущественно in vitro. Среди побочных эффектов кетотифена зафиксированы седативное действие, диспептические явления, повышение аппетита, а также тромбоцитопения.

В последнее время созданы антигистаминные средства 3-го поколения, обладающие значительной селективностью, действующие только на периферические Н₁-рецепторы. Эти препараты не проходят через гематоэнцефалический барьер и поэтому не оказывают побочных эффектов со стороны ЦНС. Кроме того, современные антигистаминные средства обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1) и подавляют индуцированное эозинофилами выделение ИЛ-8, ГМ-КСФ и sICAM-1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности.

Применение антигистаминных препаратов 3-го поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления:

круглогодичный аллергический ринит;
сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) с длительностью сезонных обострений > 2 недель;
хроническая крапивница;
атопический дерматит;
аллергический контактный дерматит;
ранний атопический синдром у детей.

Фармакокинетические свойства антигистаминных средств значительно различаются. Большинство препаратов 1-го поколения имеют небольшую продолжительность действия (4-12 часов) и требуют многократного дозирования. Современные антигистаминные препараты имеют большую длительность действия (12-48 часов), что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки. Максимальный период полувыведения имеет астемизол (около 10 суток), который угнетает кожные реакции на гистамин и аллергены в течение 6-8 недель.

Для двух антигистаминных препаратов 3-го поколения (терфенадина и астемизола) описаны серьезные кардиотоксические побочные эффекты в виде тяжелых нарушений сердечного ритма. Вероятность развития этих побочных эффектов увеличивается при одновременном назначении препаратов с макролидами (эритромицином, олеандомицином, азитромицином, кларитромицином), противогрибковыми средствами (кетоканозолом и интраканозолом), антиаритмиками (хинидином, новокаинамидом, дизопирамидом), некоторыми антидепрессантами, а также у больных с хроническими заболеваниями печени и гиперкалиемией. При необходимости одновременного применения терфенадина или астемизола с вышеперечисленными группами препаратов, предпочтение отдается противогрибковым средствам флюконазолу (дифлюкану) и тербенафину (ламизилу), антидепрессантам пароксетену и сертралину, антиаритмикам и антибиотикам других групп. Характеристики современных антигистаминных средств, особенности их дозирования и сравнительная стоимость лечения приведены в таблице 2.

Степень сродства “старых” и “новых” препаратов к Н₁-гистаминовым рецепторам приблизительно одинакова. Поэтому выбор препарата обусловлен курсовой стоимостью лечения, вероятностью развития побочных эффектов и клинической целесообразностью наличия у препарата дополнительных противоаллергических эффектов. В таблице 3 представлены сведения о критериях рационального выбора антигистаминных средств.

В последние годы в лечении аллергических ринитов значительное место заняли топические антигистаминные препараты, в частности, ацеластин (аллергодил). Этот лекарственный препарат оказывает быстрое (в течение 20-30 минут) симптоматическое действие, улучшает мукоцилиарный клиренс, не имеет значимых системных побочных эффектов. Его клиническая эффективность в лечении аллергических ринитов по меньшей мере сопоставима с пероральными антигистаминными препаратами 3-го поколения.

Наиболее перспективными пероральными антигистаминными препаратами (“золотой” стандарт терапии) заслуженно считаются лоратадин и цетиризин.

Лоратадин (кларитин) – наиболее часто назначаемый "новый" антигистаминный препарат, не обладающий седативным действием, значимыми лекарственными взаимодействиями, в том числе взаимодействиями с алкоголем, и рекомендуемый к применению больным всех возрастных групп. Прекрасный профиль безопасности кларитина позволил отнести препарат к списку безрецептурных лекарственных средств.

Цетиризин (зиртек) является единственным препаратом, доказавшим свою эффективность в лечении легкой степени бронхиальной астмы, что позволяет использовать его как базисный препарат, особенно у детей младшего возраста, когда ингаляционный путь назначения лекарств затруднен. Показано, что длительное назначение цетиризина детям с ранним атопическим синдромом позволяет уменьшить риск прогрессирования атопических состояний в будущем.

Литература.

Отчет о международном консенсусе по диагностике и лечению ринитов. Российская ринология. – 1996. – №4. – С.2-44.

Ament P., Paterson A. Drug Interactions with the Nonsedating Antihistamines.\\ American Family Physician. - 1997. - v.56. - N1.- p.223-228.
Berman S. Pediatric Decision Making. Second Edition. Philadelphia.: B.C. Decker, Inc. 1991. 480 p.
Canonica W. Mechanisms of Anti-allergic Treatment.\\ ACI News.1994. Supl.3.p.11-13.
Davies R. Rhinitis: Mechanisms and Management. In: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989.
Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistamines: The Old and The New.\\ American Family Physician. - 1995. - v.52. - N.2. - p.593-600.

Таблица 1.

Классификация антигистаминных средств

(P.Creticos, 1993).

1-е поколение - действуют на периферические и центральные H₁-гистаминорецепторы, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием.

бамипин (Soventol, мазь)

диметинден (Fenistil)

дифенгидрамин (Dimedrol, Benadryl)

клемастин (Tavegyl)

мебгидролин (Diazolin, Omeril)

оксатомид (Tinset)

прометазин (Pipolphen, Diprazin)

фенирамин (Avil)

хифенадин (Phencarol)

хлоропирамин (Suprastin)

с антисеротониновым действием

димебон (Dimebone)

сетастин (Loderix)

ципрогептадин (Peritol)

2-е поколение - действуют на гистаминовые рецепторы и стабилизируют мембрану тучных клеток.

кетотифен (Zaditen и др.)

3-е поколение - действуют только на периферические H₁-гистаминорецепторы, не вызывают седативного эффекта, стабилизируют мембрану тучных клеток и оказывают дополнительное противоаллергическое действие.

акривастин (Semprex)

астемизол (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)

терфенадин (Trexyl, Teridin, Tofrin)

фексофенадин (Telfast)

лоратадин (Claritine)

цетиризин (Zyrtec)

эбастин (Kestine)

ацеластин (Allergodil)

левокабастин (Histimet)

Таблица 2. Характеристика современных антигистаминных препаратов.

	астемизол HISMANAL	терфенадин TREXYL	фексофенадин TELFAST	лоратадин CLARITINE	цетиризин ZYRTEC	эбастин KESTINE
сравнительная эффективность
Эффективность	+++	+++	+++	+++	+++	+++
Длительность действия	24 часа	18 - 24 часа	24 часа	24 часа	24 часа	48 час.
Время наступления эффекта	1 час	1 час	1 час	0,5 часа	1 час	1 час
Частота дозирования	1 р/д	1-2 р/д	1 р/д	1 р/д	1 р/д	1 р/д
нежелательные явления
Удлинение интервала QT	ДА	ДА	нет	нет	нет	нет
Седативное действие	нет	нет	нет	нет	РЕДКО	нет
Усиление действия алкоголя	нет	нет	нет	нет	ДА	нет
Побочные эффекты при совместном применении с кетоконазолом и эритромицином	ДА	ДА	нет	нет	нет	ДА
Увеличение веса	ДА	нет	нет	нет	нет	нет
применение у специфических популяций больных
Возможность применения у детей	> 1 года	> 3 лет	> 12 лет	> 2 лет	> 2 лет	> 12 лет
Применение у беременных	возможно	противопоказано	возможно	возможно	не рекомендуется	противопоказано
Применение при лактации	противопоказано	противопоказано	противопоказано	противопоказано	противопоказано	противопоказано
Необходимость снижения дозы у пожилых людей	нет	нет	нет	нет	нет	нет
Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности	нет	нет	ДА	нет	ДА	ДА
Необходимость снижения дозы при нарушении функции печени	противопоказан	противопоказан	нет	нет	нет	противопоказан
стоимость лечения
Стоимость 1 дня лечения, у.е.	0,37	-	0,54	0,57	0,70	0,57
Стоимость месячного курса лечения, у.е.	11,1	-	16,2	17,1	21	17,1

Таблица 3. Критерии выбора антигистаминных препаратов

1. Целесообразность выбора препарата, обладающего дополнительным противоаллергическим действием:

круглогодичный аллергический ринит;
сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) с длительностью сезонных обострений > 2 недель;
хроническая крапивница;
атопический дерматит;
аллергический контактный дерматит;
ранний атопический синдром у детей.

2. Наличие у пациента специфических проблем:

дети до 12 лет:

лоратадин (Claritine)

цетиризин (Zyrtec)

терфенадин (Trexyl)

астемизол (Hismanal)

диметинден (Fenistil)

дети 1-4 лет с ранним атопическим синдромом:

цетиризин (Zyrtec)

лоратадин (Claritine)

беременные женщины:

лоратадин (Claritine)

фексофенадин (Telfast)

астемизол (Hismanal)

женщины в период лактации:

клемастин (Tavegyl)

фенирамин (Avil)

больные с почечной недостаточностью:

лоратадин (Claritine)

астемизол (Hismanal)

терфенадин (Trexyl)

пациенты с нарушением функции печени:

лоратадин (Claritine)

цетиризин (Zytrec)

фексофенадин (Telfast)

3. Курсовая стоимость лечения.